Anne Dudek sera présente dans la série en campant le personnage d’Amber Volakis. Elle apparaîtra dans plusieurs des quatre épisodes qui seront programmés en Avril et en Mai.

Le Dr House était particulièrement choqué et un peu jaloux lorsqu’il avait découvert qu’Amber et son ami James Wilson sortaient ensemble. Il y aura encore plus de rivalités dans l’épisode 4×13 du 28 Avril qui s’intitule « No More Mr. Nice Guy ».

Dans l’épisode 5×14 du 5 mai, Jason Lewis (« Brothers & Sisters, » « Sex and the City ») apparaîtra dans le rôle d’un acteur de Soap Opera. House est un grand fan de Soap et il se réfugie dans plusieurs pièces de l’hôpital pour suivre quotidiennement sa série préférée. Il est convaincu que le personnage de Lewis est atteint par une maladie.

L’épisode en deux parties qui devait être diffusé après le Super Bowl viendra conclure la saison 4.
Dans cet épisode House aura un accident et perdra la mémoire.